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黄波:肿瘤种子细胞的“荒原猎人

来源:科技日报 发布于2018-05-28

  人物简介:
  黄波:中国医学科学院基础医学研究所副所长。

  

  黑色T恤、短发,眼前的黄波看上去十分干练。找寻肿瘤细胞的“种子”,是这位中国医学科学院基础医学研究所副所长这些年一直在忙的事。
  在实验室,常能看到他“紧盯”着一场又一场“战役”——免疫细胞T细胞“围剿”肿瘤细胞,这是免疫相关学科的基础实验。战后复盘,在关注厮杀焦点之外,黄波琢磨起常被忽视的“敌方残兵”——T细胞杀不死的肿瘤细胞。
  为了搞清楚那些生命力顽强的肿瘤细胞,黄波用排查法逆流而上,找到肿瘤细胞的初始状态——肿瘤种子细胞。近一年来,这些成果刊发在《自然通讯》《临床研究期刊》等多个国际期刊上。
  用结果说话,要做第一个发现者
  “肿瘤种子细胞就像蚁后和蜂王,可以散播肿瘤。”在黄波的实验室里,肿瘤种子细胞在显微镜下簇成一个个球体,像极了钻石。“由于它数量少、不活动、还容易‘变身’,所以肿瘤种子细胞很难找。”
  1993年,在取得湖北医科大学医学学士学位后,黄波进入武汉科技大学医学院担任助教。之前的临床经历,让他在研究时格外关注实际案例。“例如,有患者其他部位被测出乳腺上皮细胞癌变,但其乳房并未发现肿瘤。”黄波说,其实这给科研人员发现肿瘤细胞提供了线索。
  在研究大量相关案例的基础上,黄波提出了一个大胆的假设:有些肿瘤细胞休眠了,而它们正是潜伏着的肿瘤种子细胞。但这一假设却遭到了质疑。
  面对质疑,黄波决定用实验成果说话。他要从人体全部1013个细胞中找出传说中能分化、能休眠、能致瘤的肿瘤种子细胞,做“第一个发现者”。
  于是,他用逆向思维排查“战场”,发现那些T细胞杀不死的肿瘤细胞不增殖,“状态和休眠很像”。
  研究中,需要大量的肿瘤种子细胞以备实验之用,但这种细胞很难保存,稍不留神就分化了。如何才能让它“永葆青春”呢?
  2008年,在华中科技大学医学院工作的黄波偶得了一种特别的方法。“那天,该院兼职教授汪宁在讲生物机械力,提出用物理的方法控制细胞的生命活动。”黄波说,这在当时像是“天方夜谭”,之前从没听说过。但他没有抗拒新理念,“我和汪宁聊了整整一下午,之后一直保持联系。”
  多年后,那个无心插柳的下午,给了黄波“招安”肿瘤种子细胞的利器。“细胞除了接受化学分子的信号,还接受力的信号。”黄波说,生命活动的基础物质蛋白质的构象变化可以通过化学反应,也可以用力直接“扭转”。
  前期的积累,让黄波团队拥有了其他人没有的优势。他的团队和汪宁教授团队一起模拟体内细胞所处的环境,发明了三维纤维蛋白软胶,以此用作细胞培养基质。通过基质的软硬调节,团队便可“拿捏有度”地控制细胞的分化、增殖等生命活动。
  利器在手,黄波团队最终找到了不分裂、代谢低的休眠肿瘤种子细胞。
  拷问机理,从零开始解密“黑盒子”
  “罪魁”被俘后,黄波便开始了“审讯”和“拷问”工作。“既然是在和T细胞的‘厮杀’中进入了休眠状态,那肯定是T细胞释放了什么东西启动了它的休眠程序。”黄波说。
  抗肿瘤免疫反应中最重要的是γ干扰素,它已被证明能启动肿瘤细胞的自杀程序。“那么它能不能启动肿瘤细胞的休眠程序呢?”带着这样的疑问,黄波团队开始了验证工作。
  团队从正反两方面进行试验:封闭掉“格斗”中T细胞释放的γ干扰素,发现休眠的肿瘤种子细胞可以生长;去掉T细胞,直接用γ干扰素作用肿瘤种子细胞,发现它进入了休眠状态。
  那么,这个休眠程序是如何被启动的?黄波将这种启动机制假设为“生命起源时所具有的本能”。“最初的细胞是单细胞,它们在地球原始环境中面临两重危害:一是病原体的攻击,一是有毒化学品的攻击。”黄波还原出细胞的“生存战争”,战争有3种结局:细胞消灭入侵者、被杀或休眠。
  “杂志审稿人回复时问我,你是怎么想到的?”黄波回忆说,当时专家们也不解“一切为何会如此巧合”。
  黄波却不以为意,在他的理念中,生命体是一个有着严密逻辑的整体。能理得清这个逻辑的研究者,才能发现“真相”。黄波说,肿瘤种子细胞继承了原始细胞的休眠能力,为了防止有毒化学品攻击,它启动了防毒机制、进入休眠状态,保存实力、伺机再动。
  为了搞清楚防毒机制,一直研究免疫信号通路的黄波,跨界到毒理信号通路,开始寻找线索。“AhR(芳香族碳氢化合物受体)存在于原始细胞的胞浆里,是最早感受到有毒化学物质的转录因子。”黄波说。
  受体牵引出通路,经过反复试验,黄波团队重现了整个过程:在肿瘤组织中,T细胞释放的γ干扰素进一步激活IDO-Kyn-AhR(中毒相关通路),进而诱导肿瘤种子细胞进入休眠状态。“对于这样的机理,现在讲起来头头是道,但当初探索时面对的完全是一个‘黑盒子’。”黄波说。
  结合热点研究,把肿瘤细胞堵在半道
  “现在,我会在很多学术会议上作演讲,将这些发现介绍给学术界,但大家接受起来还是需要一个过程。”尽管拿出了依据,也明确了机制,但这一理论对学界来说还是一种“震动”。休眠机理相关文章投到《肿瘤细胞》时,编辑表示“休眠”仍是一个假说,不便刊登。文章后被转投到《自然通讯》并被接纳。
  理论不被接受,这没有打击黄波团队的自信,他们决定从热点研究入手,与当下火爆的PD-1(免疫检查点抑制剂)治疗结合起来。黄波说,虽然PD-1很热,但它的发生机理是什么,此前学界并没有答案。
  “T细胞打来一拳,肿瘤细胞又打回去,”黄波边说边挥起拳头,仿佛目击了“厮杀”的全过程。顺着这个思路,团队继续追踪,发现T细胞的“出拳”不仅促使肿瘤种子细胞进入休眠状态,也进行了“反击”。
  谈到这些基础研究的应用前景,黄波充满自信。“PD-1抗体治疗法是在‘终点’堵截,治疗复杂、风险很大;我们的方法却可以在中途阻断肿瘤细胞。”他说。

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